Alexios III ra sức chống đối chế độ mới từ Adrianopolis và sau là Mosynopolis, với sự gia nhập của kẻ tiếm ngôi Alexios V Doukas Mourtzouphlos vào tháng 4 năm 1204 sau khi Constantinopolis rơi vào tay Thập tự quân và Đế quốc Latinh vừa thành lập. Lúc đầu Alexios III đối xử Alexios V rất tốt, thậm chí cho phép ông lấy con gái mình Eudokia Angelina. Về sau Alexios V bị bố vợ chọc mù mắt và bỏ rơi, đành trốn sang xứ Thessaly tránh khỏi tầm ngắm của Thập tự quân. Tại đây Alexios III với Euphrosyne cuối cùng đã đầu hàng Hầu tước Bonifac xứ Montferrat, kẻ tự phong mình làm vua xứ Thessaloniki.

Alexios III đã cố gắng chạy trốn khỏi "sự che chở" của Bonifacius vào năm 1205, tìm kiếm nơi trú ẩn với Mikhael I Komnenos Doukas, tiểu vương xứ Ípeiros. Bị Bonifacius bắt giữ, Alexios và đoàn tùy tùng của ông đã được gửi đến vùng Montferrat trước khi được đưa về Thessaloniki vào khoảng năm 1209. Tại thời điểm đó, vị hoàng đế bị truất phế lại được Mikhael I trả tiền chuộc và dời sang vùng Tiểu Á, là nơi mà con rể của Alexios tên gọi Theodoros Laskaris - nay là Hoàng đế Nicaea - đang giữ ông trong tay hòng chống lại người Latinh. Ở đây, Alexios đã âm mưu chống lại con rể của mình sau khi người này từ chối công nhận quyền hành của ông, nhận được sự ủng hộ của Kaykhusraw I, Hồi vương xứ Rûm. Trong trận đánh ở Antiochia trên bờ Meander vào năm 1211, hồi vương đại bại và bỏ mạng nơi sa trường, riêng Alexios thì bị Theodoros Laskaris bắt làm tù binh. Rồi sau bị giam giữ tại một tu viện ở Nicaea,[3] và sống nốt quãng đời còn lại cho tới khi qua đời cùng năm đó.